热门关键词:

人才风采

您现在的位置:
首页> 人才风采 > 千人计划

千人计划

苏冰

    性别:男

    职位:教授、所长

    称号:第八批中央”千人计划“、第二批上海”千人计划“

工作单位:上海交通大学医学院、上海市免疫学研究所

个人简历:

苏冰教授多年来致力于细胞分裂酶原蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)调控的细胞信号传导研究,近年来同时开展了对免疫抑制剂雷帕霉素的哺乳动物作用标靶 (mammalian target of rapamycin,mTOR)及其分子机理的系列研究。由于MAPK/MEKK和mTOR信号传导通路在几乎所有的生理学,细胞学,免疫学,和代谢生物学等过程起着十分重要的作用, 如参与调控细胞生长、衰老、凋亡和生存、应激反应、自身免疫与癌症等,MAPK及mTOR信号传导通路中的蛋白激酶的功能、特异性及其调控的研究,对揭示这些生物级联反应的相互关系和分子机制具有重大的理论意义,这些研究结果将可以被运用于阐述所有基本的细胞学响应过程。
在近20年的研究工作中,苏冰教授始终围绕该研究方向,通过小鼠靶向性地敲除细胞中MAPK/MEKK和mTOR信号传导通路上重要基因的关键编码区,结合目前最新的生物化学和分子生物学的理论及技术,在MAPK和mTOR信号通路的生物学功能、调控及其信号传导等相关研究领域取得了系列的突破性科学发现和重大理论成果。
苏冰教授领衔的实验室利用MEKK3 (Mitogen-activated protein kinase kinase kinase-3, MEKK3)敲除小鼠在国际上首先阐明MEKK3信号通路在血管生成中的作用 (Nature Genetics, 2000);并对MEKK3参与TNF信号通路 (Nature Immunol., 2001, and Mol. Cell Biol., 2003)、 IL-1R/Toll-like receptor信号通路 (Nature Immunol., 2004)的分子机制进行了详尽的阐述,从而为了解先天性免疫系统和获得性免疫系统的细胞受体如何通过MAPK和IKK-NF-κB信号通路,参与免疫应答并实现其细胞学和生理学功能这一重大理论问题提供了重要线索和关键的实验证据。在上述基础上,苏冰教授领衔的实验室同样在国际上首先构建了MEKK3条件性敲除小鼠(MEKK3f/f),对MEKK3参与信号转导调控网络的研究也取得最新重要进展。苏冰教授首次证明了该分子参与的MAPK信号通路在T细胞中特异敲除MEKK3没有严重影响T细胞的发育,不过在对旁T细胞稳态的调节(J Immunol. 2009)和T细胞调节IFN的产生过程中(J Immunol. 2011)发挥了很重要的作用。为了进一步了解MEKK2,MEKK3的功能,苏冰教授通过把MEKK2敲除小鼠和MEKK3 T细胞特异性敲小鼠相互交配,构建了MEKK2和MEKK3双敲除的T细胞,揭示了在T帮助细胞发育过程中的一个重要的通路,即TGFbeta 和 MAPK的交叉通路 (Immunity 2011)。苏冰教授发现当MEKK2/3缺失时,ERK1/2不能激活,因此SMAD2/3的连接区域不能磷酸化。在Treg 和Th17细胞的发育过程中,SMAD2/3的连接区 =^5E =eta信号传递很重要。因为在MEKK2/3双敲除的小鼠中,TGFbeta信号通路的加强会产生更多的Th17细胞。因为有更多的Th17细胞渗透到脑部导致更加严重的EAE疾病(Immunity 2011)。
苏冰教授在发现控制特异性JNK激活的MEKK2-JNKK2-JNK1特殊三聚复合物的前期研究基础上(Mol Cell Biol 20(7):2334-2341, 2000),苏冰教授于2002年在国际上首次报道了MEKK2基因敲除小鼠的构建及其生物学特征,揭示了与MEKK3同系的 MEKK2在体内具有参与调控T细胞受体/CD3信号传导以及细胞周期的重要功能(Mol. Cell. Biol. 22:5761-5768, 2002);并提出MEKK2和MEKK3通过其催化结构域介导形成二聚体,完成自身激活的生物学模型(J. Biol. Chem. 280:13477-82, 2005)。通过运用蛋白质组学技术,苏冰教授鉴定出多个MEKK2/3的相关作用蛋白(MEKK2/3 interacting proteins,Mips),并将其中一种蛋白命名为Mip1。它能特异性地与MEKK2 和MEKK3的催化结构域相结合,从而通过阻止其二聚体的形成抑制它们的激活(Mol. Cell. Biol. 25(14):5955-5964, 2005)。同时苏冰教授首次证明了位于MEKK2和MEKK3的丝氨酸残基是它们激活过程中的关键性调节因子,由TLRs和应激通路调控的该丝氨酸残基的磷酸化是MEKK2和MEKK3激活的必要条件(EMBO J. 25, 97-107, 2006)。继而苏冰教授制备了检测MEKK2和MEKK3磷酸化蛋白的特异性抗体,并通过运用该抗体得到一系列令人信服的证据,充分表明哺乳动物内源性的MEKK2和MEKK3可以受到细胞外刺激和细胞应激反应等多种因素的调节, 并发现来自于细胞内外的多个信号包括炎症前细胞因子、TLR配体、细胞生长因子、T细胞抗原刺激、紫外线、渗透震扰等均可以调控MEKK2和MEKK3的活性(Mol. Cell Biol., 2005,EMBO J, 2006).
mTOR分子是PI3K/AKT活化信号通路中的重要分子,苏冰教授的实验室领衔在国际上第一个发现了SIN1分子是mTORC2的关键调节分子,并对其作用模式进行了全面的解析(Cell, 2006). 这项突破性的研究也为今后mTOR-Akt信号调节通路的研究开辟了新的道路。基于这一发现,苏冰教授开始着重研究这些通路中sin1的分子机制和对mTOR2 复合体(mTORC2)的调节功能,并第一个发现这种高度保守的sin1-mTORC2复合体可以调控新合成的AGC家族成员Akt蛋白和PKC蛋白的稳定性(EMBO J 2008)。与传统的mTORC2功能相比,这种新的功能是不依赖于生长因子和PI3K的。苏冰教授还进一步证明了Sin1-mTORC2参与核糖体的转录功能的调节(EMBO J 2011)。在机制上,证明了Sin1-mTORC2能磷酸化Akt的HM位点,这个位点的磷酸化主要调节Akt底物的特异性(Cell 2006, Mol Cell 2010)。Sin1-mTORC2也磷酸化TM位点,这个位点的磷酸化能稳定新合成的Akt(EMBO J 2008)。苏冰教授还发现HM位点的磷酸化能促使Akt的降解,从而对PI3K-Akt通路起负调控作用(J Biol. Chem. 2011)。为了更好的了解Sin1-mTORC2在淋巴细胞中的功能,苏冰教授证明了Sin1-mTORC2在B细胞的发育过程中,能通过调节FoxO1/3a的活性发挥B细胞特异性调节功能(Mol Cell 2010)。在B细胞发育选择中,pre-BCR 和BCR信号传递需要Sin1-mTORC2参与抑制Rag1/2基因的表达(Mol Cell 2010, Protein and Cell 2011)。另外, Sin1-mTORC2能负调控nTreg的表达,但这对胸腺细胞的发育,旁T细胞的激活和增殖没有显著作用 (E. J. of Immunol, in revision)。因此,综合来说,Sin1-mTORC2对B细胞的生长和发育很重要。
在另外一个研究中,苏冰教授利用Sin1-mTORC2调节Akt稳定性这一发现,探索新的治疗血癌的方法。当mTORC2缺失时,分子伴侣通路能防止Akt的降解,维持Akt蛋白的量的稳定(EMBO J 2008)。因此,如果同时抑制了mTORC2 和 Hsp90的通路,则能降低Akt在B细胞白血病细胞中的表达。这种方法比分别单独抑制mTORC2 和 Hsp90能有效地在体外和老鼠内抑制B细胞白血病细胞的增殖(Blood, in revision)。同时,苏冰教授还开展了对sin1在胚胎发育过程中对血管生成的作用的研究, 和磷酸化的Sin1对mTORC2的活性和功能的调节作用的研究。苏冰教授构建了sin1条件性敲除的老鼠,这为研究mTOR通路的研究提供了十分有利的条件。
苏冰教授通过近几年的相关研究及取得的一系列重大发现,已经极大地丰富了领域内对于mTOR信号传导和Akt调控分子机理的认识,为其自身今后在本重要科学领域的进一步研究提供了坚实的理论基础,并指明了一个新颖的前进方向。
 

黄浦区人才办 版权所有 访问量:

建议使用IE7.0版本浏览器浏览本网站